Как Считать Риск В Родословной

Аналогично, если бы III-5 также имела здоровых сыновей, риск ее носительства также мог бы быть модифицирован байесовским расчетом. Тем не менее, если бы II-2 имела больного ребенка, тогда она — носитель, и риск для III-5 становится 1/2. Так же, если III-5 имела бы больного ребенка, тогда она облигатный носитель, и байесовский анализ больше не нужен.

Для того чтобы проиллюстрировать значимость байесовского анализа, рассмотрим родословные, показанные на рисунке. В семье А мать II-1 — облигатная носительница Х-сцепленного заболевания, гемофилии, поскольку ее отец был болен. Ее риск передать мутантный аллель фактора VIII (F8), вызывающий гемофилию, —1/2, и то, что у нее уже родились четыре здоровых сына, этот риск не уменьшает. Таким образом, риск, что консультирующаяся (Ш-5) — носитель мутантного аллеля F8, равен 1/2, поскольку она — дочь заведомого носителя.

Как Считать Риск В Родословной

С другой стороны, вычисление риска может быть менее простым, если имеется неполная пенетрантность или переменная экспрессивность или если болезнь часто вызывается новыми мутациями, как при многих Х-сцепленных и аутосомно-доминантных заболеваниях. Могут добавлять сложностей и лабораторные исследования, дающие двусмысленные результаты.

Тем не менее когда конкретный фенотип имеет неопределенный риск или может происходить вследствие ряда причин с разными частотами и вариабельным риском, оценка риска повторения неустойчива. В следующем разделе рассмотрена оценка риска повторения в некоторых как простых, так и более сложных типичных клинических ситуациях.

Генетический риск: виды, степени

· Уточнение диагноза с использованием специальных генетических методов: генеалогическое обследование и составление родословной, биохимико-генетические методы, позволяющие выявить генетически обусловленные изменения обмена веществ, диагностика гетерозиготного носительства рецессивных аллелей, пренатальная диагностика (УЗИ, биохимический скрининг маркерных белков в сыворотке беременной, амниоцентез — забор околоплодной жидкости для кариотипирования плода).

Большая часть заболеваний группы связана с генетически обусловленным нарушением функции какой-либо из лизосомных гидролаз. Это приводит к прогрессивному накоплению внутри клетки промежуточного субстрата, который в норме распадается. Некоторые болезни этой группы вызваны нарушениями белков, участвующих в везикулярном транспорте или в биогенезе лизосом. Например, муколипидоз II типа (I-клеточная болезнь) вызван дефектом фосфоэстеразы, которая локализована в аппарате Гольджи, нарушение работы этого фермента приводит к ошибочной переадресации лизосомных гидролаз во внеклеточное пространство вместо их транспорта из аппарата Гольджи в лизосому. Хотя ферменты лизосом относятся к белкам, которые экспрессируются в подавляющем большинстве типов клеток, аномальное накопление субстратных макромолекул происходит в тех клетках, тканях и органах, которые характеризуются повышенной скоростью обновления этих макромолекул. Первичное накопление макромолекул может вести к вторичным нарушениям других биохимических и клеточных функций, что обуславливает обычно тяжёлое течение заболеваний этой группы

Задача 8
Составить родословную, состоящую из пяти поколений по рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типу наследования.
Решение:
Рецессивное сцепленное с Х-хромосомой наследование:
1) признак встречается относительно редко, не в каждом поколении;
2) признак встречается преимущественно у мужчин, причем у их отцов признак, обычно отсутствует, но имеется у дедов (прадедов) по материнской линии;
3) у женщин признак встречается только тогда, когда он имеется и у их отца.

Решение:
Люди с изучаемым признаком встречаются в родословной редко, не в каждом поколении (только в четвёртом поколении), признак встречается у человека, родители которого не имеют изучаемого признака, то можно думать, что изучаемый признак является рецессивным. В родословной 1 женщина и 1 мужчина имеют изучаемый признак. Можно считать, что изучаемый признак с приблизительно равной частотой встречается и среди мужчин, и среди женщин. Это характерно для признаков, гены которых расположены не в половых хромосомах, а в аутосомах. Поэтому можно сделать второй предварительный вывод: изучаемый признак является аутосомным. А – доминантный ген (организм здоров); а – рецессивный ген (организм болен). Генотип пробанда (женский организм) будет иметь вид: «аа». Все организмы, страдающие данной аномалией, имеют генотип «аа», все организмы, у которых отсутствует аномальный признак, имеют генотип «А_».

Вам может понравиться =>  Где Проверить Оплату Госпошлины

Большое практическое значение имеет консультирование браков между родственниками, имеющими общих предков в трех или четырех предшествующих поколениях. В таких браках значительно чаще рождаются дети с аутосомно-рецессивными заболеваниями. Вероятность такого события тем выше, чем ближе родство супругов. Мерой родства супругов, имеющей важное значение для оценки генетического риска, является коэффициент инбридинга (F). Его можно определить как вероятность того, что у потомства данного брака в определенном локусе будут два идентичных гена, полученных от общего предка. Наиболее часто для расчета величины F используется формула Райта F=(1/2)n-1, где подсчитывается n – число ступеней передачи гена от каждого общего предка к ребенку через каждого из родителей, а затем все пути передачи суммируются.

• каждый потомок от обоих родителей, носителей мутантного аллеля, имеет 25%-ю вероятность поражения, 50%-ю вероятность быть носителем мутантного аллеля и 25%-ю вероятность унаследования одного мутантного аллеля. Таким образом, 2/3 всех клинически нормальных потомков являются носителями патологического аллеля;

Анализ близкородственных браков

Мерой родства для супругов при близкородственном браке является коэффициент инбридинга (F) — это вероятность то­го, что у потомков от данного брака в определенном локусе будут идентичные гены, полученные от общих предков. Для этого используется формула Райта , где n — число ступеней передачи гена от общих предков к потомку.

  1. Итоговый контроль знаний (тест )
  2. Подведение итогов. Оценки выставляются по подсчетам балов (рейтинговая система)
  3. Домашнее задание:Работа с электронными ресурсами: http://labx.narod.ru/documents/foto_video_materialy.htmlРазработка проекта (наследственные болезни)Проведение бесед с разными группами населения по вопросам профилактики наследственных заболеваний. Приготовление презентаций.Подготовить тему: Профилактика наследственной патологии

Генетика мультифакториальных заболеваний

• риск для здоровых родственников зависит от тяжести течения заболевания у пробанда и его пола — чем тяжелее заболевание у пробанда, тем выше риск заболевания для его родственников; риск для родственников так же выше, если пробанд принадлежит к реже подверженному к данному заболеванию полу;

Наиболее широко предотвращение развития заболевания используется в настоящее время для коррекции (лечения) после рождения больного. Типичным примером третичной профилактики могут быть фенилкетонурия, гипотиреоз. Можно еще назвать целиакию — заболевание, которое развивается в начале прикорма ребенка манной кашей. У таких детей имеется непереносимость злакового белка глютена. Исключение таких белков из пищи полностью гарантирует ребенка от тяжелейшей патологии желудочно-кишечного тракта.

Таким образом, инбридинг в руках селекционера — это способ удаления из генотипа груза вредных мутаций, с одной стороны, и создания необходимых комбинаций ценных генов и признаков, с другой. Кроме того, благодаря гомозиготности создаётся необходимая для выведения любой новой породы однородность, отвечающая требованиям этой породы, и соответствующие ценные признаки оказываются закреплёнными в потомстве. Следует отметить, что по мере инбридинга и отбора лучших, вследствие избавления от груза вредных скрытых мутаций, опасность инбредной депрессии при близкородственном скрещивании отобранных инбредных животных уменьшается.

В разнообразном сообществе всегда найдутся особи, лучше всех приспособленные к данной конкретной ситуации; однако ситуация меняется — и другие особи, с другими признаками выплывают на поверхность. Однообразие популяции, хотя и хорошо приспособленной к данным конкретным условиям её существования, обрекает биологический вид на вымирание при изменении условий существования.

Вам может понравиться =>  Госдума Рассмотрит Несколько Законопроектов О Смягчении По Наркостатьям

Расчет генетического риска при хромосомных болезнях

В ряде случаев семейные накопления хромосомной патологии могут быть объяснены структурными аномалиями хромосом у родителей. В отличие от простой трисомии частота транслокационных форм хромосомных синдромов не зависит от возраста матери и поэтому встречается относительно чаще у молодых родителей. Например, у 8% всех детей с синдромом Дауна, рожденных женщинами до 30 лет, отмечается транслокация, которая в 2 — 3% случаев имеет место также и у одного из родителей.

В первом случае риск для сибсов пробанда оценивается по эмпирическим данным для каждого типа аномалии с учетом возраста матери. До 30-летнего возраста частота не расхождений не возрастает, но в дальнейшем увеличивается. Ровно 1 % всех детей, рожденных от матерей в возрасте свыше 40 лет, имеют трисомию 21, 3,7% — хромосомную аномалию любого другого типа.

Риск развития заболевания

Относительный риск рассчитывается путем сравнения рисков развития данного заболевания в группе людей, обладающих каким-либо общим признаком (к примеру, это могут быть пациенты с высоким уровнем холестерина — известного фактора риска развития ишемической болезни сердца или носители определенного генотипа какого-либо гена) и в контрольной группе, в которую входят люди случайным образом выбранные из общей популяции.

Известно, что для редких болезней относительный риск может быть аппроксимирован отношением шансов. В общем случае это допущение неверно для большинства распространенных многофакторных заболеваний. Однако, оказывается, что риск для генотипов может быть оценен из выражения отношения шансов, приведенного выше. Эти вычисления особенно упрощаются, если допустить, что здоровые индивиды являются случайной выборкой из той же самой популяции, что и пациенты, включая возможно заболевших людей, а не специально отобранной группой. Для увеличения размера выборки и статистической мощности исследования современные работы по полно-геномному поиску ассоциаций используют выборку здоровых индивидов, которая не соответствует пациентам по возрастным критериям и не гарантирует отсутствие заболевания у членов этой группы. То есть, она максимально корректно описывает случайную выборку из общей популяции. Следует отметить, что данное допущение чрезвычайно редко выполняется точно, но полученная оценка риска обычно довольно умеренна и смягчает отклонения от данного предположения. Исходя из этих предположений мы получаем возможность вычисления генетического риска для носителей предрасполагающего генотипа данного полиморфного маркера по отношению к среднему риску возникновения заболевания в популяции.

Дополнительной информаций для расчетов генетического риска являются данные о частотах генов заболеваний в популяциях, наличия и степень кровного родства (уровень инбридинга) и др. Генетический риск до 5% считается низким, в пределах 6-20%-средний риск. Риск > 20% — высокий. Расчеты генетического риска не являются самоцелью консультирования. Полученные значения риска служат основой для принятия решения относительно планирования деторождения. В принятии этого решения роль врача-генетика заключается в предоставлении всесторонней информации относительно величины риска. Объяснение его значений, предоставление данных относительно тяжести течения заболевания, возможного лечения и его эффективности и т.д. Один из основополагающих принципов медико-генетического консультирования заключается в недопустимости директивности. Семья должна сама принять осознанное решение относительно репродуктивного поведения при риске возникновения наследственного заболевания. Важным элементом проведения медико-генетической консультации является возможность использования методов пренатальной диагностики для определения степени риска наследственной патологии у плода. Наличие пренатальной диагностики, информативность различных диагностических подходов могут сыграть решающую роль в принятии семьей решения в каждом конкретном случае.

В настоящее время известно несколько тысяч наследственных болезней, лечение которых практически неэффективно. Ликвидация этих болезней в населении возможна только за счет профилактических мероприятий, которые реализуются через медико-генетическое консультирование.

Профилактика осуществляется в нескольких организационных формах: медико-генетическое консультирование; периконцепционная профилактика; пренатальная и преимплантационная диагностика; преклиническая диагностика; диагностика гетерозиготных состояний; диспансеризация семей с наследственной патологией; проверка на мутагенность и гигиеническая регламентация факторов среды; пропаганда медико-генетических знаний среди медицинского персонала и населения.

Вам может понравиться =>  Как Сделать Генеральную Доверенность На Автомобиль Без Птс

v Вторичная профилактика осуществляется за счет прерывания беременности в случае высокой вероятности заболевания у плода или установлению диагноза пренатально. Прерывание может происходить только с согласия женщины в установленные сроки. Основанием для элиминации эмбриона или плода является наследственная болезнь. Прерывание беременности — решение явно не самое лучшее, но в настоящее время единственно пригодное при большинстве тяжелых и смертельных генетических дефектов.

Приложение 8

Удобная система обозначений и форма графического представления. Мерфи [149] предложил ясную и удобную систему записи, которая делает описанное выше вычисление более очевидным, особенно для медиков-профессионалов, которые, как правило, испытывают трудности при оперировании абстрактными математическими понятиями. Конструируется таблица, в которой визуализуется пошаговое вычисление. В табл. П.8.1 приведено описанное выше вычисление для ретинобластомы. Исходя из апостериорной вероятности для нашего пробанда иметь наследственную форму (0,58), вероятность того, что первый ребенок будет поражен, можно вычислить так, как было показано в предыдущем пункте:

Рис. П.8.7. Родословная, информативная в отношении ПДРФ при мышечной дистрофии Дюшенна. В1 относится к более частому аллелю, а В2 — к более редкому аллелю этого локуса. (В2) и (В1) указывают на генотип. Числа под символами относятся к уровням креатинкиназы. Больной III, 1 получил аллель В1 от матери-носительницы (II,2), которая получила его от своей матери (I,2). III,2, которая имеет 50%-ный риск носительства, получила нормальный аллель В2 от матери и нормальный аллель В1 от отца. Следовательно, III,2 не унаследовала аллель мышечной дистрофии, если только в результате кроссинговера мутантный ген не попал в хромосому, несущую аллель В2 (вероятность 15%)

Пренатальная диагностика хромосомных аномалий

Как изолированное исследование, двойной и тройной тесты имеют малое прогностическое значение, при учете данных УЗИ достоверность возрастает до 60-70%, и лишь при проведении генетических анализов результат будет точным на 99%. Речь идет только о хромосомных нарушениях. Если мы говорим о врожденной патологии, не связанной с дефектами хромосом (например, «заячья губа» или врожденные пороки сердца и головного мозга), то здесь достоверный результат даст профессиональная ультразвуковая диагностика.

При сроке беременности до 12 недель женщина может сама определиться с вопросом о необходимости прерывания беременности в случае обнаружения какой-либо патологии плода. В более поздние сроки для этого нужны веские основания: патологические состояния, несовместимые с жизнью плода и заболевания, которые впоследствии приведут к глубокой инвалидизации или смерти новорожденного. В каждом конкретном случае этот вопрос решается с учетом срока беременности и прогнозом для жизни и здоровья плода и самой беременной.Существуют два основания, по которым врачи могут рекомендовать прервать беременность:

  • выявлены пороки развития у плода, не совместимые с жизнью или с прогнозом глубокой инвалидизации ребенка;
  • состояние матери, при котором пролонгация беременности может вызвать неблагоприятное течение заболевания с угрозой для жизни матери.

Предлагаем рабочую гипотезу о сцепленном с полом наследовании. Согласно легенде определяем зиготность анализируемых членов родословной, расписываем их генотип. Рассматриваем несколько примеров (семейных пар) по одной родословной, предполагая, что ген локализован в Х – хромосоме составляем и решаем генетические задачи, анализируя:

(родители здоровы, но мать гетерозиготна Х А Х а , то она передаёт Х а как мальчикам так и девочкам, у мальчиков в силу гемизиготности Х а У признак проявляется, а у девочек нет они все девочки здоровы, т.к. они от отца наследуют Х А , но часть девочек становятся носительницами патологического гена Х А Х а

Ссылка на основную публикацию